Lượt truy cập:

MỨC HOMOCYSTEINE HUYẾT TƯƠNG TĂNG Ở NHỮNG BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ BẰNG LEVODOPA.

Liên quan với bệnh mạch máu

John D. Rogers, MD; Anna Sanchez-Saffon, BA; Alan B. Frol, PhD; Ramon Diaz-Arrastia, MD, PhD. Elevated plasma homocystein levels in patients treated with levodopa. Arch Neurol/vol 60, Jan 2003, p59-63.

Người dịch : BS Bạch Thanh Thủy

Tổng quan: Homocysteine máu là yếu tố nguy cơ đối với bệnh mạch máu và là yếu tố nguy cơ tương đối đối với bệnh sa sút trí tuệ và trầm cảm. Nguyên nhân thông thường nhất gây tăng homocysteine máu là thiếu axit folic và vitamine B12. Tuy vậy các bệnh nhân bị bệnh Parkinson (PD) có thể bị tăng homocysteine máu do methyl hóa levodopa và dopamin bởi catechol O-methyltransferase, một enzym sử dụng S-adenosylhomocysteine như là một chất cho methyl và enzym này nhường adenosylhomocysteine. Vì adenosylhomocysteine được biến đổi nhanh thành homocysteine, nên điều trị bằng levodopa có thể làm cho bệnh nhân bị tăng nguy cơ bị bệnh mạch máu do tăng mức homocysteine.

Mục đích: Xác định xem tăng homocysteine trong huyết tương do điều trị bằng levodopa có liên quan với tăng tần suất bệnh động mạch vành (CAD) hay không, và xác định xem acid folic và vitamin B12 có vai trò gì đối với tăng homocysteine máu gây ra bởi levodopa.

Thiết kế và phương pháp: Nghiên cứu gồm 235 bệnh nhân bị PD được theo dõi trong một bệnh viện điều trị các rối loạn vận động. Trong số này, 201 bệnh nhân được điều trị bằng levodopa và 34 bệnh nhân thì không. Các mẫu máu đã được lấy để kiểm tra mức homocysteine, folate, cobalamin và acid methylmalonic. Bệnh sử bệnh động mạch vành (các lần nhồi máu cơ tim trước đây, ghép bắc cầu động mạch vành hoặc phẫu thuật tạo hình mạch vành) được hồi cứu. Chúng tôi đã phân tích các dữ liệu định lượng bằng phương pháp phân tích phương sai một yếu tố (one way ANOVA) hoặc phép kiểm t, các dữ liệu phân nhóm được xử lý bằng phép kiểm chính xác Fisher hoặc phép kiểm chi bình phương.

Kết quả: Giá trị trung bình ( độ lệch chuẩn  của mức homocysteine  ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa (16,1(6,2 (mol/l) cao hơn so với những bệnh nhân không dùng levodopa (12,2(4,2 (mol/l; P<0,001). Chúng tôi không thấy có sự khác biệt giữa hai nhóm về nồng độ folat, cobalamin hoặc acid methylmaloic trong huyết tuơng. Các bệnh nhân trong nhóm (quartile) có mức homocysteine cao hơn ((17,7 (mol/l) có sự gia  tăng tần xuất bị bệnh động mạch vành (nguy cơ tương đối = 1.75; khoảng tin cậy 95% = 1.08-2.70; P=0.04).

Kết luận: Levodopa liệu pháp thường dùng trong bệnh parkinson là một nguyên nhân gây tăng homocysteine máu ở những bệnh nhân parkinson. Thiếu acid folic hoặc vitamin B12 không cắt nghĩa được việc tăng homocysteine ở những bệnh nhân này. Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là thông báo đầu tiên cho biết tăng homocysteine máu do levodopa có liên quan với tăng nguy cơ bị bệnh mạch vành. Kết quả này có quan hệ với việc điều trị các bệnh nhân  bệnh parkinson có nguy cơ bị bệnh mạch máu và nguy cơ tiềm ẩn  bị sa sút trí tuệ và trầm cảm.

Tăng mức homocysteine-một acid amin chứa sulfur trong huyết tương là một yếu tố nguy cơ nổi bật đối với bệnh mạch máu, bao gồm bệnh động mạch vành (CAD), đột quị, bệnh mạch máu ngoại vi và huyết khối tĩnh mạch. Gần đây hơn, tăng homocysteine máu đã được ám chỉ như là một yếu tố nguy cơ bị bệnh Alzheimer và liên quan với thiếu hụt nhận thức nhẹ ở những người lớn tuổi không sa sút trí tuệ và các rối loạn cảm xúc. Tăng mức homocysteine huyết tương do sự tác động phức tạp của các yếu tố di truyền và mắc phải, nhưng về định lượng, quan trọng nhất là  thiếu folat, vitamin B12 và vitamin B6. Mới đây nhiều thông báo đã ghi nhận rằng các bệnh nhân bị bệnh parkinson có mức homocysteine huyết tương tăng rõ rệt. Trong bệnh parkinson, tăng homocysteine có thể do điều trị bằng levodopa hơn là do thiếu vitamin. Một con đường quan trọng của chuyển hóa levodopa là sự methyl hoá bởi men catecol O-methyltransferase (COMT). Một enzym sử dụng S-adenosylmethionine như một chất cho methyl và enzym này nhường S-adenosylhomocysteine (SAH). Vì SAH  được biến đổi nhanh chóng thành homocysteine, điều trị levodopa có thể làm cho bệnh nhân bị tăng nguy cơ bị bệnh mạch máu do tăng mức homocysteine.

Mặc dầu nhiều nhóm đã thông báo mức homocysteine huyết tương  tăng trong những bệnh nhân bị PD, mối liên quan giữa tăng homocysteine máu, điều trị levodopa và mức vitamin vẫn chưa được đánh giá rõ ràng. Những nghiên cứu trước đây được thực hiện trên những bệnh nhân châu Âu và Nhật Bản, những người không được dùng vitamin bổ xung vào thực phẩm, đã được bắt đầu từ tháng 1/1998 tại Nhật dưới sự giám sát của ủy ban quản lý thuốc và thực phẩm My (FDA). Hiệu quả của việc cung cấp vitamin trong tăng homocysteine máu mà không cần đơn của bác sỹ cũng như vậy, chưa được đánh giá. Hơn nữa, mặc dù việc tăng mức homocysteine được thấy trong bệnh nhân PD là trong khoảng tiên lượng nguy cơ tăng đối với CAD và đột quị, các nghiên cứu trước đã không xác định tần suất của bệnh mạch máu trong những bệnh nhân bị PD và tăng homocysteine máu. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để xác định xem việc tăng homocysteine trong huyết tương ở bệnh nhân bị PD có liên quan với CAD hay không, và làm sáng tỏ vai trò của folate và vitamin B12 trong chuyển hoá homocysteine trong những bệnh nhân này.

PHƯƠNG PHÁP

Các bệnh nhân đã được chọn lựa từ  cơ quan quản lý bệnh nhân parkinson. Các bệnh nhân đã được theo dõi tiếp trong một bệnh viện đặc biệt ở New York, NY, từ 1993 tới 2001. Cơ quan đăng ký gồm có 411 bệnh nhân và mức homocysteine đã được xét nghiệm ở 239 người. Trong đo,ù 34 người (14,2%) chưa bao giờ được điều trị bằng levodopa (21 người được điều trị bằng các thuốc đồng vận dopaminergic khác và 13 người không được điều trị bất kỳ thuốc dopaminergic nào) và 205 người (85,8%) đã được điều trị bằng levodopa. Chúng tôi cũng tập hợp các thông tin về tuổi, giới, dân tộc, thuốc điều trị, thời gian bệnh, sử dụng các vitamin. Các thông tin về CAD (các lần nhồi máu cơ tim trước đây, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, tạo hình mạch vành) được thu thập thông qua bệnh nhân và từ  các ghi chép của bệnh viện vào thời điểm xét nghiệm mức homocysteine.

Các mẫu máu đã được lấy từ tĩnh mạch ngoại vi và được làm lạnh ngay lập tức. Mức homocysteine huyết thanh đã được xác định bằng phương pháp thử nghiệm miễn dịch huỳnh quang phân cực, dùng dụng cụ Imx (Abbott Laboratories, Chicago Ill). Những thay đổi mức homocysteine huyết thanh trong mỗi cá nhân ở các điều kiện này là nhỏ với hệ số biến thiên nhỏ hơn 10%. Chúng tôi đã xác định  mức folat và vitamin B12 bằng phương pháp thử nghiệm miễn dịch và mức acid methylmalonic bằng phương pháp ghi sắc khí/phương pháp quang phổ khối. Chúng tôi đã phân tích các dữ liệu bằng phương pháp phân tích phương sai một yếu tố (ANOVA) hoặc 2-tailed t test và dữ liệu được chuẩn hoá bằng test chính xác Fisher hoặc test (2. Phân tích hồi qui đa tuyến đã kiểm tra vai trò kết hợp của tuổi, thời gian sử dụng levodopa và mức folate và vitamin B12 với mức homocysteine. Vì sự phân bố các giá trị homocysteine bị lệch dương, phép biến đổi logarit thông thường đã được dùng trong test thống kê để chuẩn tốt hơn. Phân tích thống kê đã được thực hiện bằng chương trình InStat, version 3.0 (GraphPad Software, San Diego, Calif), hoặc SPSS, version 10.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill).

KẾT QUẢ

Bảng 1. Hiệu quả của điều trị levodopa**.

**: số liệu được tính: trung bình ( SD trừ khi được chỉ ra theo cách khác.

*: có ý nghĩa.

Như đã thấy, các bệnh nhân được điều trị bằng levodopa thì lớn tuổi hơn và tuổi lúc được chẩn đoán parkinson thì lớn hơn nhóm không được điều trị levodopa khoảng 4 năm (bảng 1). Thời gian điều trị levodopa trung bình khoảng hơn 5 năm. Mức homocysteine huyết thanh trung bình tăng 31% trong nhóm bệnh nhân được điều trị levodopa (P,.001; bảng 1). Vì tuổi và giới nam tăng thì liên quan độc lập với mức homocysteine tăng  nên mức homocysteine đã được điều chỉnh với tuổi và giới. Sau khi điều chỉnh, sự khác biệt mức homocysteine giữa hai nhóm vẫn có ý nghĩa ở mức cao (bảng 1).Chúng tôi đã không tìm thấy sự khác biệt giữa hai nhóm về nồng độ cobalamin và folat trong huyết thanh. Hơn nữa, chúng tôi không thấy có sự tương quan giữa mức acid methylmalonic và mức homocysteine huyết thanh.

Nồng độ homocysteine huyết thanh trong những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa không đi theo đường phân bố Gauss. Hình 1 chỉ ra rằng đường cong của những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa đã dời sang bên phải khoảng 3,7 (mol/l. Thêm nữa, một nhóm phụ những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa tạo thành 20% tập hợp, có mức homocysteine ít nhất 20(mol/l. Chỉ 2 bệnh nhân (6%)không dùng levodopa có mức homocysteine tăng tương tự (tỉ lệ chênh lệch, 4.0; P=0.05).

Để phân tích kỹ hơn vai trò của nồng độ vitamin  đối với mức homocysteine huyết thanh, chúng tôi đã phân mức homocysteine thành các nhóm (quartile) (bảng 2). Phân tích phương sai một yếu tố đã chỉ ra sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm theo tuổi, thời gian bị bệnh, nồng độ vitamin B12  và folat. Tuổi tại thời điểm chẩn đoán bệnh  đã cho thấy không có ý nghĩa (p=0,60). Những kết quả này gợi ý rằng tuổi già hơn, thời gian bị bệnh dài hơn hoặc điều trị bằng levodopa và mức thấp của vitamin B12  và folat là yếu tố nguy cơ bị tăng homocysteine máu. Vì phần lớn những người không điều trị bằng levodopa đã có nồng độ homocystein ở nhóm thấp nhất, đã có sự khác biệt trong việc sử dụng levodopa giữa nhóm trên và 3 nhóm thấp nhất. Tuy vậy, chúng tôi không thấy sự khác biệt khi so sánh nhóm cao nhất với hai nhóm ở giữa. Tuổi, thời gian dùng levodopa và mức vitamin B12 đã là những yếu tố quan trọng đối với nồng độ homocystein trong phép hồi quy đa tuyến, nhưng ngược lại vai trò của mức folate thì chưa quan trọng.

Bảng 2. phân nhóm (quartile) dựa theo mức homocysteine

NA: không áp dụng (not applicable).

*: dựa trên sự so sánh quartile 4 với các quartile 1-3.

**: có ý nghĩa (consudered significant)

Vì mức folate và cobalamin thấp là nguyên nhân thông thường nhất gây tăng homocystein máu trong dân số, nên chúng tôi đã nghiên cứu mối liên quan giữavitamin và mức homocystenie trong nhóm bệnh nhân bị PD của chúng tôi. Không có bệnh nhân nào có triệu chứng chuẩn của thiếu hụt folate (<2.6ng/ml [<5.9nmol/l]), và chỉ có 3 bệnh nhân (1 trong nhóm có mức homocystine thấp nhất và 2 trong nhóm cao nhất) có triệu chứng chuẩn của thiếu cobalamin (<211 pg/ml). Tuy nhiên, mặc dù tất cả các nhóm (quartile) có mức folate và vitamin B12 trung bình nằm trong giới hạn tham khảo, nhưng  những bệnh nhân có mức homocysteine huyết thanh cao nhất thì có nồng độ trung bình trong máu của cả hai loại vitamin thấp hơn (bảng 2). Nồng độ trung bình của các vitamin cao có thể phần nào do phần lớn các bệnh nhân đã sử dụng multivitamin không cần đơn của bác sỹ. Việc có dùng các vitamin đã không liên quan với mức homocysteine  trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi. Các bệnh nhân đã sử dụng nhiều loại chế phẩm multivitamin và chúng tôi đã không thể xác định liều lượng của các vitamin đã được dùng.

Nhiều thông báo đã chỉ ra rằng nồng độ homocysteine huyết thanh lớn hơn 14 (mol/l  có liên quan với xu hướng tăng gấp đôi nguy cơ bị bệnh mạch máu, bao gồm CAD. Vì một nửa số bệnh nhân của chúng tôi có mức homocysteine huyết thanh ở mức này, chúng tôi đã xác định xem có hay không có việc tăng homocysteine huyết thanh do điều trị bằng levodopa (điều này có thể do một cơ chế khác chứ không phải do tăng homocysteine máu trong dân số nói chung) có liên quan tới tăng yếu tố nguy cơ bị CAD. Tần suất toàn bộ CAD trong nhóm những bệnh nhân lớn tuổi này thì cao (33%). Các bệnh nhân trong nhóm có mức homocysteine huyết thanh cao nhất ((17.7 (mol/l có nguy cơ tương đối bị CAD là 1.7 so sánh với 3 nhóm khác (CI 95%, 1.08-2.7; P=.04) (hình 2). Chúng tôi đã không thấy tăng yếu tố nguy cơ bị CAD ở những bệnh nhân bị tăng mức homocysteine huyết thanh do sử dụng levodopa trong phạm vi từ 14.1-17.6 (mol/l, các mức có liên quan với CAD ở những bệnh nhân khác. Các số liệu của chúng tôi đã không cho phép chúng tôi xác định thời gian hoặc độ trầm trọng của CAD trong các bệnh nhân của chúng tôi.

BÀN LUẬN

Trong 10 năm qua, người ta đã chú ý nhiều đến vai trò của homocysteine, coi nó như một yếu tố nguy cơ có khả năng thay đổi dễ dàng đối với bệnh mạch máu bao gồm CAD, bệnh động mạch ngoại vi và đột quị. Một siêu phân tích gồm 27 nghiên cứu đã kết luận rằng 10% các yếu tố nguy cơ là do tăng mức homocysteine và mức homocysteine huyết thanh tăng 5 (mol/l thì tương đương với tăng mức cholesterol huyết thanh 20mg/dl (0.5 mmol/l). Sự quan sát này đã thúc đẩy nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên lớn có kiểm chứng để xác định xem có hay không việc sử dụng vitamin nhằm làm giảm mức homocysteine thấp hơn để làm giảm nguy cơ bị bệnh mạch máu. Mới đây trong một thử nghiệm phòng ngừa thứ phát, người ta thấy rằng mức homocysteine hạ thấp đã làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tái hẹp động mạch vành  và cải thiện hậu quả lâm sàng sau thủ thuật tạo hình mạch vành. Mức homocysteine tăng lên cũng được xém như là một yếu tố nguy cơ bị bệnh Alzheimer, trầm cảm, và suy giảm nhận thức ở những bệnh nhân lớn tuổi không có sa sút trí tuệ. Như vậy, phương pháp điều trị dẫn đến tăng mức homocysteine sẽ làm cho bệnh nhân có khả năng bị tăng nguy cơ mắc bệnh mạch máu và các rối loạn thần kinh tâm thần khác.

Trong cộng đồng nói chung, nguyên nhân thông thường nhất gây tăng mức homocysteine là thiếu folat, vitamin B6 và vitamin B12. Các số liệu từ nghiên cứu Framingham chỉ ra rằng nồng độ của một hoặc nhiều các vitamin nhóm B này trong huyết thanh không đầy đủ là nguyên nhân gây ra tới 67% các trường hợp tăng mức homocysteine. Tuổi cao, giới nam và các yếu tố mắc phải khác cũng là nguyên nhân thông thường gây tăng homocysteine máu. Các yếu tố di truyền thông thường bao gồm các chứng đa hình thái của các đơn nucleotide trong men methylenetetrahydrofolate reductase (đa hình thái C677T MTHFR), methionine synthase (chứng đa hình thái A56G MS), và cystathionine (-synthase (chứng đa hình T833 CBS) cũng có thể dẫn đến tăng homocysteine ở một số bệnh nhân. 

Một nguyên nhân gây tăng homocysteine máu mắc phải quan trọng là  điều trị levodopa. Levodopa và dopamin được chuyển hóa một phần bởi sự methyl hóa, một phản ứng được xúc tác bởi men COMT. Enzym này sử dụng S-adenosylmethionine như một chất cho methyl tạo adenosylhomocysteine (SAH), chất này sau đó biến đổi thành homocysteine nhờ men SAH hydrolase. Homocysteine có thể tái methyl hóa thành methionine nhờ men methionine synthase, một phản ứng sử dụng methylenetetrahydrofolate như là một chất cho methyl và cobalamin như là một đồng cơ chất. Homocysteine có thể được bài tiết qua nước tiểu sau khi chuyển hóa bởi con đường chuyển sulfur (transulfuration) qua sự kết hợp với serine để tạo thành cystathionine. Phản ứng này được thúc đẩy bởi men cystathionine (-synthase và dùng pyridoxal phosphate như một đồng cơ chất. Như vậy khi sử dụng levodopa, tăng mức homocysteine có thể do 3 cơ chế sau đây, các cơ chế này không loại trừ lẫn nhau và có thể cùng tồn tại trong bất kỳ bệnh nhân nào: (1) thúc đẩy sự tạo thành SAH bởi men COMT, (2) Giảm tái methyl hóa homocysteine, điều này có thể do sự kiệt quệ nhóm methyl, thiếu tương đối folate và vitamin B12 hoặc về mặt di truyền được xác định thiếu methionine synthase hoặc  methylenetetrahydrofolate reductase, (3) thiếu con đường chuyển sulfur, điều này có thể do thiếu vitamin B6 hoặc về mặt di truyền thiếu cystathionine (-synthase. Hiểu được những con đường quan trọng gây tăng homocysteine  máu trong quá trình điều trị bằng levodopa là một bước quan trọng trong chiến lược phòng ngừa nó.

Nhiều nhóm nghiên cứu đã phân tích mức homocysteine  trong những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa. Allain và cộng sự đã thấy rằng các bệnh nhân bị PD có mức homocysteine trung bình cao hơn 48% so với nhóm chứng, nhưng nhóm chứng trong nghiên cứu của họ thì không có bệnh nhân bị PD, làm cho nó không thể phân biệt được hiệu quả điều trị xuất phát từ các yếu tố liên quan tới bệnh chính. Người ta cũng chưa biết rõ trong nghiên cứu của họ có hay không nhóm chứng phù hợp về tuổi với nhóm bị PD.  Kuhn và cộng sự đã công bố kết quả của họ, nhưng nhóm chứng phù hợp về tuổi trong nghiên cứu của họ cũng không có bệnh nhân bị PD. Muller và cộng sự đã khẳng định những kết quả này và lần đầu tiên dùng những bệnh nhân bị PD không được điều trị như là nhóm chứng phù hợp về tuổi, giới, thấy rằng điều trị PD là nguyên nhân gây tăng homocysteine máu. Dường như không có thông tin nào được cung cấp về thời gian bệnh, mức vitamin, hoặc tần xuất bệnh mạch máu trong báo cáo của họ. Yasui và cộng sự đã khẳng định những kết quả này ở các bệnh nhân người Nhật, và trong lần đầu tiên mức folate và vitamin B12 đã được phân tích. Họ đã thấy rằng mức vitamin trung bình ở những bệnh nhân bị PD là trong phạm vi cho phép, nhưng đã không thông báo mức vitamin ở những bệnh nhân thuộc nhóm chứng không bị PD. Nghiên cứu này đã thấy rằng mang kiểu gen T/T MTHFR dẫn đến mức homocysteine huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa.

Có khả năng kết quả thú vị nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là thấy rằng ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa tăng homocysteine liên quan với tăng nguy cơ bị CAD. Mặc dầu nguy cơ tương đối là vừa phải(gấp 1.7), nhưng tần xuất CAD lại cao trong nhóm người cao tuổi này; như vậy homocysteine tăng đi kèm với các nguy cơ tiềm ẩn. Các yếu tố khác như là tuổi và mức folat, vitamin B12 thấp tương đối kết hợp với dùng levodopa, có khả năng đã góp phần làm tăng homocysteine. Tuy vậy, chúng tôi tin tưởng rằng điều trị bằng levodopa đã là yếu tố nổi bật gây tăng homocysteine máu. Thứ nhất, chúng tôi đã không tìm thấy mức homocysteine cao có thể so sánh ở những bệnh nhân bị PD mà không được điều trị levodopa ngay cả sau khi điều chỉnh sự khác biệt tuổi tác giữa hai nhóm. Thứ hai, các nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra rằng điều trị bằng levodopa liên quan với tăng mức homocysteine bất chấp sự khác biệt về tuổi. Cuối cùng, các thử nghiệm trên động vật chỉ ra rằng điều trị bằng levodopa dẫn đến tăng mức homocysteine huyết thanh. Những kết quả này ủng hộ giả thuyết cho rằng sự sản xuất quá mức SAH và hoặc kiệt quệ nhóm methyl, như là kết quả của việc methyl hoá levodopa và dopamin qua trung gian men COMT là cơ chế dẫn đến kết quả tăng homocysteine máu ở những bệnh nhân PD được điều trị bằng levodopa.

Bảøn chất nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu cắt ngang cũng không cho phép chúng tôi xác định thời khoảng tăng homocysteine máu liên quan với levodopa mà dẫn đến tăng nguy cơ CAD. Các số liệu của chúng tôi chỉ ra rằng các bệnh nhân trong nhóm có mức homocysteine cao nhất đã được điều trị levodopa khoảng hơn 6 năm. Tuy vậy thời khoảng điều trị thì dài có thể so sánh ở những bệnh nhân  trong nhóm (quartile) thứ hai và thứ ba những người không tăng nguy cơ bị CAD.

Thêm vào với CAD, các bệnh nhân bị tăng homocysteine máu cũng tăng nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch, bệnh mạch máu ngoại vi và đột quị. Trong số các cơ chế đột quị, tăng homocysteine máu liên quan chặt chẽ nhất với nhồi máu vi mạch dưới vỏ, một vấn đề quan trọng trong PD bởi vì nhồi máu dưới vỏ có thể gây ra hoặc làm trầm trọng hơn các triệu chứng vủa bệnh parkinson. Số liệu của chúng tôi không cho phép chúng tôi xác định có hay không việc tăng homocysteine máu do levodopa đã liên quan với nhồi máu não vi ổ, một vấn đề quan trọng cần nghiên cứu sâu hơn nữa. Gần đây hơn, tăng homocysteine máu đã được xác định như là yếu tố nguy cơ đối với sa sút trí tuệ, nhận thức chậm và trầm cảm. Sa sút trí tuệ hoặc triệu chứng rối loạn cảm xúc xuất hiện trong nhồi máu đáng kể ở bệnh nhân bị PD, nhưng số liệu của chúng tôi không cho phép chúng tôi  tìm sự tương quan giữa các triệu chứng thần kinh tâm thần với việc  tăng mức homocysteine. Xác lập một mối liên quan như vậy sẽ đòi hỏi sự thu thập hồi cứu các số liệu về thần kinh tâm thần trên một tập hợp lớn các bệnh nhân bị PD.

Gần như tất cả các bệnh nhân của chúng tôi đều có mức folate và vitamin B12 từ bình thường tới cao. Mức folate cao có thể do cung cấp từ ngũ cốc, lúa và các thực phẩm khác ở Mỹ, cũng như một phần lớn bệnh nhân của chúng tôi đã dùng các chế phẩm multivitamin không cần đơn của bác sỹ. Chỉ một phần nhỏ bệnh nhân của chúng tôi đã thiếu folate và vitamin B12 so với chuẩn tham khảo. Mức folate và vitamin B12 trung bình ở những bệnh nhân trong nhóm có mức homocysteine cao nhất đã thực sự cao hơn mức folate và vitamin B12 kết hợp với tăng mức homocysteine có thể so sánh được trong nhóm những bệnh nhân không dùng levodopa. Selhub và cộng sự, nghiên cứu những bệnh nhân ở Framingham đã không thấy mức homocysteine thấp thêm do tác dụng của mức folate lớn hơn 4,4 ng/ml(>10 nmol/l) hoặc của mức vitamin B12 lớn hơn 348pg/ml >257 pmol/l), ngược lại nồng độ vitamin ở những bệnh nhân trong nhóm có mức homocysteine cao nhất đã cao hơn có ý nghĩa [trung bình (SD, 15.8 ( 4.7 ng/ml (35.9(10.7 nmol/l) và 475.2 (243.0 pg/ml (350.7(179.3pmol/l), hồi cứu; bảng 2]. Tuy vậy, các bệnh nhân bị PD có nồng độ homocysteine cao nhất có mức folate và vitamin B12 thấp hơn 3 nhóm có mức homocysteine thấp hơn, so sánh có ý nghĩa ở mức giới hạn. Những kết quả này gợi ý rằng điều trị bằng levodopa làm tăng nhu cầu các vitamin này và đưa ra khả năng là cung cấp liều cao acid folic và cobalamin có thể ngăn chặn tăng homocysteine máu gây ra bởi levodopa. Một cách khác, chúng tôi có thể dùng thuốc ức chế men COMT hoặc cung cấp vào chế độ ăn S-adenosylmethionin (để dự trữ bổ xung nhóm methyl) để làm giảm mức homocysteine ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa. Vấn đề quan trọng này có thể cần một thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên.

KẾT LUẬN