I. Từ một ca lâm sàng động kinh

Một bệnh nhân nam 67 tuổi xuất hiện cơn choáng váng cấp và yếu. Đến phòng cấp cứu, ông ta lên một cơn động kinh toàn thể với lú lẫn sau cơn. 3 tháng sau ông ta lại nhập viện vì trạng thái lú lẫn và kích động dao động. Bệnh nhân được chuyển đến trung tâm thần kinh với biểu hiện thần kinh dao động lớn, thay đổi theo ngaỳ từ tỉnh táo đến lú lẫn nặng, bao gồm cả những khoảng ngắn phát âm ngoại ngữ. Dáng đi không vững, run nhiều. Cận lâm sàng cho thấy tăng tốc độ lắng máu lên đến 60mm/giờ, xét nghiệm về bệnh lây qua đường tình dục dương tính, số lượng tế bào CD4 ít. Tăng chuẩn độ kháng thể anticardiolipin (IgG là 1:32, IgM là 1:32). Dịch não tủy bình thờng, MRI não không được thực hiện và EEG cho thấy sóng nhọn hai bên thái dương.

Bệnh nhân được sinh thiết não thùy thái dương trước và mô học cho biết có viêm thâm nhiễm lymph quanh mạch máu và nhu mô. Dấu ấn miễn dịch dương với cả tế bào B và T. Ly giải tế bào có cả ở vỏ não nông. Bệnh nhân được điều trị với Prednison 60mg/ngày và cho thấy cải thiện trong 2 tuần. Hai tháng sau điều trị, bệnh nhân trở về gần bình thường. Kiểm tra sau 5 tháng, bệnh nhân chỉ còn mất thực dụng cấu trúc nhẹ và đạt điểm 36/38 STMS. Hai năm sau trong khi giảm liều Prednison từ 5mg/ngày còn 2.5mg/ngày, bệnh nhân bị tái phát nhẹ, bệnh nhân tốt lên với liều tăng lên lại thành 5mg/ngày.

Đây là một trong bốn ca lâm sàng được MARK K. LYONS et al, mô tả năm 2008 với nền tảng triệu chứng không điển hình và chẩn đoán được hỗ trợ bởi giải phẫu bệnh và hóa mô phân tích. Điểm nổi bật là 4 bệnh nhân đều có xét nghiệm dấu ấn miễn dịch dương tính, sinh thiết cho thấy tổn thương viêm. Qua đó xác định chắc chắn sinh lý bệnh là viêm qua trung gian miễn dịch, trên cơ sở đó điều trị thành công với liệu pháp miễn dịch.

Khả năng điều trị thành công với liệu pháp miễn dịch trong bệnh lý tự miễn là đặc tính quan trọng và thiết yếu thúc đẩy việc truy tìm căn nguyên miễn dịch trong các bệnh lý đặc biệt là bệnh lý thần kinh. Và với việc ILAE trong thăm dò về một hệ thống thuật ngữ mới cho động kinh, đã chính thức đưa miễn dịch vào hệ thống căn nguyên đã xác nhận vai trò ngày càng được định rõ của hệ miễn dịch trong một mảng quan trọng của bệnh thần kinh, động kinh.

II. Động kinh và vai trò của tiến trình viêm và tự miễn

Tháng 2/2002, tại đại hội bệnh tự miễn quốc tế tổ chức ở Geneva, Switzerland, thuật ngữ “động kinh tự miễn” lần đầu xuất hiện. Từ đó đến nay ngày càng được chú ý.

Vai trò của tiến trình viêm và hệ tự miễn trong động kinh ngày càng được nhấn mạnh. Quan điểm này đến từ hiệu quả giảm động kinh của Adrenocorticotropic hormone (ACTH) và corticosteroids trong động kinh trẻ nhỏ và nhũ nhi (Wirrell et al., 2005; Wheless et al., 2007). Dù trong một số mô hình thực nghiệm động kinh ở động vật, người ta thấy cơ chế trung tâm của viêm trong sinh động kinh, bằng chứng của viêm và miễn dịch trong động kinh còn chưa chắc chắn.

Tiến trình viêm được xem là sinh lý bệnh chính trong một loạt rối loạn thần kinh như bệnh tự miễn xơ cứng rải rác, nhưng đôi khi chỉ là đáp ứng thứ phát sau biến cố như cơn động kinh hay thoái hóa thần kinh. Sinh lý bệnh của viêm được xem xét đặc biệt ở khía cạnh viêm tham gia như thế nào vào bệnh sinh động kinh, trong quá trình tăng hoạt động động kinh. Như biểu hiện viêm trong sốt và nhiễm trùng có thể khởi phát cơn động kinh bằng cách giải phóng chemokin và cytokin tiền viêm gây hoạt hóa kênh ion và nhạy cảm hóa neuron. Ngược lại chính bản thân cơn động kinh quay lại kích hoạt hệ cytokin gây viêm và tổn thương hàng rào mạch máu não, cho phép thoát mạch phân tử hay tế bào miễn dịch. Chính điều này lý giải hiện diện của viêm và cơn động kinh (Jehan Suleiman et al., 2014)

Tự kháng thể xuất hiện với vai trò của viêm và miễn dịch trong bệnh sinh động kinh. Người ta đã xác định một loạt tự kháng thể bệnh lý liên quan các protein cần thiết trong dẫn truyền hay khớp thần kinh, như N-methyl-D-aspartate receptor [NMDAR] trong viêm não kháng thể kháng thụ thể NMDA, mà bệnh cảnh của bệnh này cơn động kinh rất nổi trội. Vài kháng thể sinh bệnh trực tiếp, trong khi số khác chỉ là dấu ấn của quá trình miễn dịch. Ví dụ như trong bệnh não Hashimoto, cơ chế tự miễn của động kinh đã biết rõ nhưng chức năng cụ thể của các kháng thể chống tuyến giáp (antithyroid) thì còn tranh cãi.

Miễn dịch gắn kết chặt với động kinh khi người ta phát hiện ra kháng thể thần kinh với kháng nguyên nằm trên bề mặt các neuron như thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA-R) hay phức hợp voltagegated potassium channel (VGKC). Với hội chứng Rasmussen cơ chế bệnh sinh là tiến triển viêm mạn tính. Trong bệnh não cấp tính như hội chứng co giật – liệt nửa người vô căn (idiopathic hemiconvulsion–hemiplegia syndrome – IHHS) hay động kinh kháng trị do sốt ở trẻ em đi học (fever-induced refractory epilepsy in school-aged children – FIRES), viêm cấp và dòng thác cytokin hoạt hóa quan trọng trong gây trạng thái động kinh. Bằng chứng viêm trong động kinh cũng đến từ cơn động kinh sau chủng ngừa hay nhiễm trùng. Điều này chính xác với hội chứng Dravet khi sốt có thể tự kích hoạt động kinh kéo dài. Tuy vậy mối liên hệ còn chưa chắc chắn khi một vài bệnh nhân với động kinh nặng nề, trái lại, sốt giúp giảm cơn.

III. Động kinh tự miễn và bệnh não tự miễn – khái niệm đang dần định hình

A. Những khái niệm ban đầu

Bệnh não tự miễn gồm nhóm các bệnh lý đa dạng về rối loạn miễn dịch, biểu hiện lâm sàng và dự hậu điều trị. Ba phân nhóm lớn gồm:

• bệnh não tự miễn có bằng chứng liên quan thần kinh tự miễn không đặc hiệu và không liên quan ung thư
• bệnh não cận ung
• viêm mạch thần kinh trung ương.

Chẩn đoán bệnh não tự miễn dựa trên diễn tiến lâm sàng, bằng chứng huyết thanh của hoạt động tự miễn, sóng chậm lan tỏa trên EEG dù không đặc hiệu, cuối cùng là bằng chứng viêm trong dịch não tủy. Đôi khi MRI ghi nhận thâm nhiễm màng não hay tăng tín hiệu trên xung FLAIR, tuy vậy chẩn đoán xác định cần sinh thiết để có bằng chứng thâm nhiễm tế bào lymph quanh mạch máu.

Thuật ngữ động kinh tự miễn ngày nay được dùng khi trong bệnh sinh động kinh có tham gia đáp ứng của hệ miễn dịch một cách đặc hiệu. Động kinh tự miễn là hội chứng động kinh đi kèm với hiện diên tự kháng thể trong huyết thanh mà sự hiện diện này tham gia một phần hay toàn bộ vào bệnh sinh động kinh. Vài hội chứng bao gồm cả miễn dịch tế bào lymph T. Hội chứng động kinh tự miễn ngày nay đã xác định gồm bệnh lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Hashimoto, viêm não Rasmussen và viêm não hệ viền.

Tất nhiên, cơn động kinh là triệu chứng chính trong rối loạn động kinh tự miễn, đặc biệt trong nhóm bệnh viêm não hệ viền, bệnh lý cận ung đa ổ. Tự kháng thể đặc hiệu được tìm thấy trong bệnh viêm não hệ viền cận ung gồm:

• Tự kháng thể kháng nhân tế bào thần kinh (antineuronal nuclear antibody type 1 – ANNA)
• Tự kháng thể kháng collapsin response-mediator protein 5 (CRMP-5)
• Tự kháng thể kháng

Người ta cũng phát hiện phức hợp kênh kali điện thế (voltage-gated potassium channel – VGKC) và kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65), thường không liên quan nguyên nhân cận ung trong bệnh viêm não hệ viền và động kinh kháng thuốc. Các kháng thể đặc hiệu mới phát hiện gần đây có liên quan biểu hiện động kinh gồm:

• N-methyl–D-aspartate (NMDA)
• 23 -aminobutyric acid B,24
• α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid
  (AMPA)

Bảng sau tổng kết phần lớn các tự kháng thể đã được nghiên cứu, bệnh lý, kể cả bệnh ác tính kèm theo (Flanagan EP et al., 2010)

Căn nguyên tự miễn nên được xem xét trên bệnh nhân động kinh có đặc điểm sau: tần suất cơn động kinh cao bất thường, trên cùng bệnh nhân có nhiều loại cơn động kinh khác nhau hay cơn đa ổ, động kinh kháng thuốc, tiền sử gia đình hay cá nhân có bệnh tự miễn (bệnh lý theo cơ quan như bệnh giáp, đái tháo đường, thiếu máu ác tính, hồng cầu hình liềm, hoặc bệnh lý toàn thân như viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống), hay tiền sử có u tân sinh.

B. Vấn đề còn tranh cãi

1. Hai ca lâm sàng minh họa

Ozkan et al., 2012 đã mô tả hai trường hợp lâm sàng. Hai đứa trẻ với hai biểu hiện thần kinh hoàn toàn khác nhau, nhưng đều không có bất thường trên hình ảnh học và chuẩn độ tự kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase (autoantibodies to glutamic acid decarboxylase – GADA) thấp (1.48–1.79 U/ml). Bệnh nhân đầu tiên là một bé trai 9 tháng có cơn động kinh giật cơ khởi phát sớm, chậm phát triển tâm thần, tiến triển tới trạng thái động kinh và củ động không tự ý. Bệnh nhân thứ hai là một đứa trẻ 6 tuổi trước đó hoàn toàn bình thường xuất hiện thất điều tiểu não cấp và câm lặng, tuyvậy không bị động kinh.

Hai bệnh nhân đều được điều trị miễn dịch mạnh tay gồm IVIG, corticoid và thay huyết tương. Nhưng chỉ bệnh nhân thứ hai thoái lui bệnh hoàn toàn.

2. Vấn đề còn tranh cãi

Khái niệm động kinh tự miễn (autoimmune epilepsy) dần dần tách biệt nhưng vẫn giữ liên kết với khái niệm viêm não tự miễn (autoimmune encephalitis). Người ta đã cố gắng lý giải bằng cách nào sinh lý bệnh của đáp ứng miễn dịch, bao gồm cả đáp ứng tế bào T và B tham gia vào bệnh sinh động kinh tự miễn. Câu hỏi mà các nhà lâm sàng quan tâm là khi nào khởi động điều trị miễn dịch. Đa số dựa trên quy trình gồm lâm sàng và xét nghiệm ủng hộ căn nguyên miễn dịch, dù độ nhạy và đặc hiệu chưa được xác nhận. Khó khăn hơn khi ở trẻ em, dấu ấn sinh học hay hình ảnh học của tiến trình viêm biểu hiện không hằng định.

Hiện nay chẩn đoán động kinh tự miễn ở trẻ em, cũng như người lớn, dựa trên phát hiện tự kháng thể thần kinh hay đáp ứng điều trị miễn dịch. Sự kết hợp trên tận dụng độ đặc hiệu của xét nghiệm phát hiện kháng thể bệnh lý và độ nhạy của đáp ứng điều trị trong xác định bệnh dù đích kháng nguyên chính xác hay tự miễn đáp ứng tế bào T vẫn chưa được làm rõ. Nhược điểm trước hết lấy nhầm cá thể có hệ miễn dịch đã phơi nhiễm nhiều kháng nguyên. Đáp ứng điều trị corticoid có thể có ở bệnh lý không miễn dịch như co thắt nhủ nhi hay gai và sóng liên tục lúc ngủ. Vì thế điều trị thử không nên là chỉ điểm chính cho bệnh tự miễn, nó dẫn đến hệ lụy dùng kéo dài thuốc ức chế miễn dịch không cần thiết.

Tự kháng thể cũng phát hiện trong nhóm chứng như kháng thể VGKC and NMDAR trong nhiên cứu của Suleiman J et al. (Epilepsia 2013). Cũng như hiện diện của kháng thể VGKC và GAD lại đi kèm với bệnh cảnh không điển hình.

Có hay không và nếu có thì ở đâu, sự khác nhau giữa động kinh tự miễn và viêm não tự miễn, chủ đề còn gây tranh cãi. Cơn động kinh cấp trong bệnh cảnh bệnh não tự miễn nên được xem “có kích gợi”  hay “cơn triệu chứng cấp” và không thỏa tiêu chuẩn động kinh của ILAE. Sự xuất hiện động kinh sau đợt bệnh viêm não có thể báo trước nguy cơ động kinh kéo dài, và được xem xét như bệnh động kinh. Nhưng động kinh ở giai đoạn này có vẻ là di chứng của quá trình tự miễn hơn là biểu hiện của một tiến trình miễn dịch hoạt hóa, đây nhiều khả năng là lý giải cho những trường hợp động kinh cục bộ không rõ nguyên nhân có tự kháng thể.

IV. Tiếp cận bệnh não tự miễn

A. Lâm sàng và dịch tễ

Bệnh não tự miễn, giống các bệnh tự miễn khác, xảy ra ở nữ nhiều hơn nam. Nhiều kháng thể bệnh lý và thể cận ung xảy ra ở người trẻ, nhưng thể không đặc hiệu xảy ra ở người trung niên và người già. Một nghiên cứu loạt ca trên 46 bệnh nhân của Flanagan EP et al., năm 2010 đã mô tả chi tiết lâm sàng 3 thể bệnh não tự miễn (bảng)

Nghiên cứu trên cũng cho thấy tuổi trung bình 59 (± 21.1 năm). Khởi bệnh bán cấp (1 đến 6 tuần) ở 93%, 91% biểu hiện dao động, 48% kèm theo bệnh lý tự miễn hệ thống. cũng như các bệnh não nói chung, tất cả chức năng nhận thức đều bị ảnh hưởng. Tất cả bệnh nhân đều giảm trí nhớ, triệu chứng tâm thần đáng kể ở hơn nửa bệnh nhân. Biểu hiện của rối loạn khu trú hiếm gặp như hội chứng giống sa sút trí tuệ trán thái dương cũng được ghi nhận. Các biểu hiện khác như ảo giác, ngủ nhiều, đau đầu, khó khăn trong ngôn ngữ, cơn giống đột quỵ.

Cơn động kinh phổ biến hơn ở viêm não cận ung. Tiền sử bản thân hay gia đình có bệnh tự miễn hiện diện ở ½ bệnh nhân và là chỉ điểm bệnh lý tự miễn.

Run và giật cơ thường thấy khi thăm khám. Các bất thường khi thăm khám ghi nhận theo bảng

B. Khảo sát cận lâm sàng ban đầu

Nhiễm trùng, độc chất, chuyển hóa, dinh dưỡng, mạch máu, cấu trúc là nguyên nhân gây bệnh não phổ biến hơn tự miễn nên phải cần loại trừ các nguyên nhân trên trước khi nghĩ tới tự miễn. Bộ tổng kê bao gồm công thức máu, tốc độ lắng máu, CRP, chức năng gan thận tuyến giáp, vitamin B12 và NH3. Phân tích nước tiểu, Xquang ngực có thể hữu ích khi nhiễm trùng có thể khởi phát bệnh não ở người nhạy cảm như sa sút trí tuệ sẵn có. Dùng Thiamin theo kinh nghiệm hữu ích trong bệnh não chưa xác định rõ căn nguyên, nhất ở bệnh nhân nguy cơ bệnh não Wernicke như nghiện rượu, phẫu thuật cầu nối dạ dày.

Tầm soát dấu ấn bệnh tự miễn không đặc hiệu như kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng bào tương bạch cầu  (ANCA), kháng thể kháng nhân tế bào chiết tách (ENA) có giá trị trong bệnh tự miễn không đặc trưng cơ quan, đồng thời cũng gợi ý bệnh tự miễn toàn thân xâm lấn thần kinh trung ương như lupus (SLE), bệnh u hạt Wegener, bệnh Sjogren. Kháng thể men peroxidase tuyến giáp (TPO) củng được nhắc đến nhưng hiếm khi là bệnh nguyên và không dự báo đáp ứng điều trị.

Xét nghiệm dịch não tủy cực kỳ quan trọng không chỉ loại trừ nhiễm trùng và bệnh cận ung mà còn xác định tiến trình viêm đang tiến triển. Dịch não tủy viêm không nhiễm với tăng nhẹ tế bào và tăng nhẹ đến vừa Protein là điểm chính trong bệnh não tự miễn và được xem chỉ điểm đáp ứng điều trị miễn dịch.

• Tăng tế bào thấy ở 2/3 bệnh nhân viêm não anti-NMDAR, nhưng lại hiếm hiện diện ở viêm não kèm kháng thể kháng phức hợp kênh kali điện thế (voltage-gated potassium channel (VGKC)-complex). Vì vậy tế bào không tăng không loại trừ bệnh tự miễn.
• Tăng Protein không đặc hiệu nhưng có ích trong chẩn đoán viêm hệ thần kinh, bên cạnh hai chỉ số đặc hiệu hơn là định lượng Albumin và chỉ số IgG.
• Sự xuất hiện của chuỗi oligoclonal cho thấy sự nhân bản của dòng IgG, không đặc hiệu cho bệnh tự miễn, nhưng được thấy phổ biến trong bệnh viêm não anti-NMDAR.
• Tìm neopterin trong dịch não tủy là dấu ấn nhạy cho hoạt động viêm cấp hệ thần kinh, nhưng tăng trong cả viêm nguyên phát và viêm phản ứng, và không phổ biến.
• Việc tìm dấu ấn viêm khác như dải Oligoclonal, chỉ số IgG, chỉ số thành lập cũng quan trọng trong trường hợp dịch não tủy chỉ có tăng nhẹ không đặc hiệu Protein mà không có tăng tế bào, khi đó tăng thành lập IgG xác định đáp ứng viêm bất thường.
• Men Enolase đặc hiệu neuron có thể tăng nhưng không đặc hiệu trong khi 14-3-3 giúp gợi ý bệnh Creutzfeldt-Jakob (CJD).

C. Hình ảnh học

Hình ảnh học trong thần kinh giúp loại trừ nguyên nhân mạch máu, u, tổn thương cấu trúc trong bệnh não. Trong bệnh não tự miễn, hình ảnh MRI hầu như bình thường nhưng có bất thường, thường tập trung ở mặt trong thùy thái dương, ngoài ra còn có bất thường chất trắng dưới vỏ, tổn thương trên xung khuyếch tán gổm băng sáng ở vỏ não hay hạch nền, tương tự như trong CJD. 7% bệnh nhân có tăng bắt Gadolinium ở màng não. Hình ảnh học chức năng như PET hay SPECT cho thấy ổ giảm bắt tín hiệu khu trú hay lan tỏa. Hình dưới là hình ảnh MRI não xung FLAIR của một phụ nữ 36 tuổi cho thấy tổn thương hải mã hai bên (A1) Sau điều trị IV Methylprednison, sang thương cải thiện ngoạn mục.

D. Điện não đồ

Điện não để loại trừ trạng thái động kinh không co giật hay cơn động kinh dưới lâm sàng, những nguyên nhân chính của bệnh não, dù vậy trạng thái động kinh trong bệnh não tự miễn đã được ghi nhận. sóng chậm lan tỏa hay hoạt động dạng động kinh thùy thái dương thường gặp nhất. Phóng điện dạng động kinh hai bên thái dương độc lập ghi nhận ở trẻ viêm não VGKC. Trong viêm não anti-NMDAR thưòng gặp sóng chậm lan tỏa, hiếm hơn là sóng động kinh, một dạng đặc biệt là “extreme delta brush” cũng đã được mô tả dù hình ảnh này hay gặp trong giai đoạn hôn mê. Ở trẻ em bị viêm não anti-NMDAR, một số hình ảnh điện não có giá trị tiên lượng, sự xuất hiệnlan tỏa của sóng theta và alpha trong giấc ngủ non-REM cho dự hậu tốt hơn sóng chậm lan tỏa.

Hình dưới minh họa EEG ở bệnh nhân 60 tuổi trước khi điều trị, EEG có sóng động kinh, sóng delta có chu kỳ ở thùy thái dương trước trái (A1). Bất thường EEG thoái lui sau điều trị với Phenytoin liều tải và IV Methylprednisolon

Bất thường trên MRI, điện não hay hình ảnh học chức năng sẽ biến mất hay cải thiện khi trên lâm sàng bệnh nhân đáp ứng điều trị miễn dịch.

E.  Xét nghiệm tìm tự kháng thể đặc hiệu thần kinh và truy tìm ung thư

Việc tìm ra tự kháng thể đặc hiệu thần kinh giúp xác định chẩn đoán, dự đoán đáp ứng điều trị và định hướng truy tìm ung thư trong hội chứng cận ung. Tuy nhiên trong nhiều trường hợp, việc tìm ra tự kháng thể là không thể. Tự kháng thể tìm thấy trong huyết thanh hay dịch não tủy hay cả hai. Một vài tự kháng thể có liên quan mạnh với bệnh ác tính. Như kháng thể thụ thể NMDA đi kèm với bệnh viêm não hệ viền cận ung, ngược lại kháng thể phức hợp kênh Kali điện thế chỉ liên quan ung thư trong 11% bệnh nhân. Hiện diện tự kháng thể kênh cation tiên lượng đáp ứng điều trị trong bệnh não tự miễn.

Tất cả bệnh nhân bệnh não tự miễn nên được tầm soát ung thư với hiện diện tự kháng thể như chỉ dẫn truy tìm ung thư. Nói chung bệnh não tự miễn đi kèm với ung thư trong 25% bệnh nhân, trong đó nổi bật là ung thư vú và phổi tế bào nhỏ.

Chẩn đoán bệnh tự miễn đôi khi cần viện dẫn sinh thiết não dù đã có xét nghiệm huyết thanh, MRI và EEG. Những trường hợp như vậy thường là sau một đợt tấn công bằng steroid mà không hiệu quả, và lâm sàng, cận lâm sàng vẫn rất gợi ý. Quyết định những liệu pháp miễn dịch mạnh hơn kèm nhiều tác dụng phụ hơn đòi hỏi ủng hộ của bằng chứng sinh thiết. Vùng được lựa chọn là trước trán, hiếm hơn là thái dương trước của bán cầu không ưu thế. Có thể chẩn đoán xác định đến 50% trường hợp trong những ca lựa chọn cẩn thận.

F. Phân loại viêm não tự miễn

1. Viêm não tự miễn đơn ổ: viêm não hệ viền

Bệnh não tự miễn đơn ổ được hiểu rõ nhất hiện nay là viêm não tự miễn hệ viền. Viêm não tự mễn hệ viền gặp ở người lớn có thể do cận ung hay vô căn nhưng lại ít gặp ở trẻ em, có thể do chẩn đoán bỏ sót. Hội chứng cận ung ở trẻ em rất hiếm.

2. Viêm não tự miễn đơn ổ và đa ổ khác

Viêm não Rasmussen là một dạng bệnh viêm não tự miễn đơn ổ tuy bệnh sinh không liên quan tự kháng thể. Điển hình của viêm não tự miễn đa ổ là viêm não kháng thể chống thụ thể c-aminobutyric acid type A (anti-c-aminobutyric acid type A receptor GABA_AR). Bệnh học của viêm não anti – GABA_AR cho thấy tổn thương viêm đa ổ ở vỏ và dưới vỏ.

3. Viêm não tự miễn lan tỏa

Ví dụ tiêu biểu là viêm não kháng thể kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (anti-N-methyl-D-aspartate receptor NMDAR), khi toàn phát biểu hiện rối loạn vùng vỏ, dưới vỏ, thân não

V. Động kinh trong bệnh cảnh tự miễn

A. Dịch tễ học động  kinh và bệnh tự miễn

1.  Mối liên quan dịch tễ học giữa động kinh và bệnh tự miễn

Ong M-S và cộng sự (JAMA Neurol 2014) đã tiến hành một nghiên cứu dịch tễ dựa trên cộng đồng trên 2.5 triệu người có bảo hiểm y tế cho thấy có liên quan có ý nghĩa giữa động kinh và 12 bệnh tự miễn. Liên quan mạnh nhất thấy ở bệnh lupus, hội chứng antiphospholipid, đái tháo đường type I và nhược cơ. Nhìn chung, trẻ em có bệnh tự miễn tăng nguy cơ động kinh gấp 5 lần. Dù con số này không kết luận được nguyên nhân, và mặc dù tác giả đã chú ý điều chỉnh yếu tố nhiễu nhưng kết quả không thay đổi.

Amy M. L. Quek at al., (Arch Neurol. 2012) đã khảo sát đặc điểm động kinh trên 32 bệnh nhân động kinh tự miễn. Định nghĩa động kinh tự miễn trong nghiên cứu gồm cơn động kinh là triệu chứng duy nhất hay nổi trội và biểu hiện của sinh bệnh học tự miễn qua phát hiện tự kháng thể thần kinh, biểu hiện viêm của dịch não tủy (tăng tế bào hay phát hiện dải oligoclonal), hình ảnh MRI trên T2 cho thấy tăng tín hiệu, trên DWI có giới hạn khuyếch tán, hay bắt cản từ trên T1.

2. Động kinh tự miễn không viêm não

Ngày càng có nhiều báo cáo và dữ liệu về một nhóm bệnh nhân có bệnh nền tự miễn xuất hiện động kinh mà không có bệnh cảnh viêm não, ở cả người lớn và trẻ em. Lâm sàng biểu hiện đầu tiên là động kinh, không kèm theo lâm sàng của bệnh não, dù điện não và cơn động kinh đủ chẩn đoán bệnh não động kinh. Tự kháng thể được tìm thấy, ủng hộ giả thiết về tự miễn trong những trường hợp này. Vấn đề nổi lên hiện nay là tự kháng thể thường được tìm thấy ở bệnh nhân động kinh cục bộ, đặc biệt bệnh nhân khánh trị điều trị thông thường hay trước đó được xếp động kinh chưa rõ căn nguyên.

Theo Ekizoglu E, et al. (Epilepsia 2014) trong một nghiên cứu tìm tự kháng thể thần kinh ở bệnh nhân động kinh cục bộ không rõ nguyên nhân và động kinh thùy thái dương có xơ cứng hải mã, có 16% (13/81) phát hiện tự kháng thể, trong đó, nhóm động kinh cục bộ không xác định nguyên nhân có 7/55 (12.7%) bệnh nhân mang tự kháng thể, con số tương ứng ở nhóm xơ cứng hải mã là 6/26 (23%). Nghiên cứu về tự kháng thể ở trẻ em là trên 114 bệnh nhi động kinh mới khởi phát, có 9.7% mang tự kháng thể, theo Suleiman J et al. (Epilepsia 2013), trong đó nhóm không rõ nguyên nhân chiếm tỉ lệ cao nhất (21%). Và ở nhóm kháng thể dương tính và không rõ căn nguyên, động kinh cục bộ ở 4/7 bệnh nhân.

B. Động kinh có liên quan tự kháng thể

1.  Viêm não hệ viền và động kinh thùy thái dương

Viêm não hệ viền, thể kinh điển, xảy ra ở người lớn, khởi phát bán cấp giảm trí nhớ và rối loạn khí sắc, cơn động kinh thùy thái dương tái phát. Vài bệnh nhân thậm chí có biểu hiện động kinh nổi bật hơn so với vấn đề trí nhớ và hành vi (Lancaster et al., 2011). Viêm não hệ viền kèm động kinh thùy thái dương có thể đi kèm kháng thể thần kinh ác tính chống lại kháng nguyên là Protein trong tế bào như Hu, Ma1/2, amphiphysin, hay CV2, và như vậy tiềm tàng u ác tính. Tuy nhiên hầu hết bệnh cảnh này không phải cận ung.

Gần đây việc tăng các rối loạn thùy thái dương trong đó nổi bật với cơn động kinh thường đi kèm với kháng thể chống lại các phân tử trên màng neuron như VGKC. Năm 2004, Vincent và cộng sự đã mô tả bệnh viêm não hệ viền kèm với tự kháng thể chống phức hợp kênh kali điện thế (voltage-gated potassium channel complex – VGKC). Xét nghiệm tự kháng thể chống phức hợp kênh kali điện thế dựa trên kết tủa miễn dịch của protein. Gần đây người ta nhận ra rằng đích nhắm của tự kháng thể không phải phức hợp kênh mà chính là protein tế bào thần kinh đi kèm với nó. Kháng thể không gắn trực tiếp với dưới đơn vị Kv1 mà phân tử liên kết với Kv1, chủ yếu LGI1 (Lai et al., 2010). Tỉ lệ mắc bệnh ưu thế ở nam (nam:nữ = 3:2). Vài bệnh nhân có chuẩn độ kháng thể VGKC cao có biểu hiện động kinh loạn trương lực mặt cánh tay (faciobrachial dystonic seizures – FBDS) trước khi có triệu chứng điển hình của viêm não hệ viền (Irani et al., 2011).

Nổi bật là hai Protein mà bệnh cảnh gắn liền với tự kháng thể của nó đã được mô tả, Leucine-rich glioma inactivated 1[LGI1] và contactin associated protein-2[Caspr2]. Hai tự kháng thể của hai Protein này liên quan hầu hết hầu hết bệnh thần kinh trước đây cho là bệnh do tự kháng thể kênh Kali. Hầu hết viêm não hệ viền tự miễn trước đây cho là do tự kháng thể kênh Kali thì nay được xác định do tự kháng thể LGI1, thực chất phải gọi  là viêm não hệ viền do kháng thể LGI1. Bệnh lý này có 11% đi kèm ung thư.

Tự kháng thể Caspr2 gây hội chứng Morvan (tăng trương lực thần kinh (neuromyotonia), rối loạn thần kinh thực vật, viêm não hệ viền và buồn ngủ), thường đi kèm u tuyến ức.

Bệnh nhân viêm não hệ viền do kháng thể LGI1 biểu hiện cơn động kinh, mất trí nhớ, bệnh cảnh của viêm não hệ viền. Giật cơ hay gặp, xét nghiệm thường có hạ Natri máu. Hình ảnh T2 MRI cho thấy tăng tín hiệu mặt trong thùy thái dương ở hấu hết bệnh nhân, EEG có hoạt động dạng động kinh ở thùy thái dương. Phần nhiều bệnh nhân đáp ứng điều trị đè nén miễn dịch nhưng hồi phục không hoàn toàn vả để lại phế tật nhẹ. Tử vong 10% và tái phát 20%.

2. Viêm não kèm kháng thể NMDAR

Lâm sàng có tính định hình, gồm cơn rối loạn tâm thần cấp (sảng với hoang tưởng âm thanh, hình ảnh, hung hăng, kích động), cơn động kinh thường nguồn gốc ngoài thùy thái dương. Sau giai đoạn đầu, bệnh nhân tiến tới giai đoạn nặng hơn với rối loạn vận động kiểu múa vờn múa giật đặc trưng, rối loạn thần kinh thực vật, giảm ý thức nhưng không ghi nhận động kinh. Trong nghiên cứu loạt ca của Dalmau et al., 2008, 15 bệnh nhân có tự kháng thể chống NMDAR, phát hiện có u quái buồng trứng. Tất cả là nữ trẻ, có vấn đề tâm thần như hoang tưởng và rới loạn hành vi. Dù kháng thể NMDAR hay gặp ở nữ trẻ, người ta cũng ghi nhận ở trẻ em và nam thanh niên (Lancaster et al., 2011; McCoy et al., 2011). Nghiên cứu gần đây ghi nhận 45% bệnh nhân có u tiềm ẩn, trên 90% có biểu hiện viêm trên dịch não tủy (tăng tế bào ưu thế lymph, tăng protein có hay không oligoclonal band). Điện não bất thường trên 90% bệnh nhân với sóng bất thường giữa cơn không đối xứng hai bán cầu. Rối loạn vận động có thể một bên (Rubio-Agust et al., 2011) Gần nửa bệnh nhân đáp ứng liệu pháp miễn dịch.

C. Động kinh và viêm

1.  Động kinh và viêm mạn

Viêm não Rasmussen đặc trưng bởi viêm nửa bán cầu đại não dẫn đến teo một bên não, lâm sàng gồm động kinh cục bộ kháng trị, yếu nửa người tiến triển và giảm nhận thức (Bien at al., 2005). Về nguyên nhân, phát hiện kháng thể antiGluR3 và các kháng thể thần kinh khác gợi ý căn nguyên miễn dịch thể dịch. Tuy nhiên, bằng chứng gần đây hướng đến miễn dịch tế bào với bệnh sinh gắn liền độc tế bào T, bên bán cầu tổn thhương do quá trình viêm với ưu thế tế bào T, hoạt hóa vi tế bào đệm, tạo nốt vi tế bào đệm ở giai đoạn tiến triển, cuối cùng là chết neuron với tăng sinh tế bào đệm. Thâm nhiễm tế bào T là CD8+ (Bien et al., 2002). Chết tế bào không chỉ neuron mà còn tế bào sao, thúc đẩy chết neuron thêm nữa. Xu hướng mới nổi cho rằng chuỗi cơ chế bệnh sinh xuất phát từ tác nhân virus. Nhiễm virus lý giải phản ứng miễn dịch tế bào T và phân bố tổn thương đặc trưng chỉ nửa bán cầu và lan hướng tâm.

2. Động kinh với viêm cấp

Hội chứng co giật – liệt nửa người vô căn (idiopathic hemiconvulsion–hemiplegia syndrome – IHHS) và động kinh kháng trị do sốt ở trẻ em đi học (fever-induced refractory epilepsy in school-aged children – FIRES) là bệnh não liên quan điều biến quá trình viêm, kèm trạng thái động kinh ở trẻ em. Bệnh sinh liên quan cộng hợp quá trình viêm và hoạt động động kinh mạnh mẽ tạo vòng xoắn bệnh lý tiến tới trạng thái động kinh. Sự trưởng thành của não là yếu tố căn nguyên chính và biểu hiện bệnh phụ thuộc tuổi.

a)  Hội chứng động kinh liên quan nhiễm trùng có sốt (Febrile infection-related epilepsy syndrome – FIRES)

Hội chứng này xảy ra khi trẻ ở giai đoạn đầu thời thơ ấu và những năm 10 – 15 tuổi. Một trẻ trước đó sức khỏe bình thường, một vài ngày sau sốt nhiễm trùng, hình thành động kinh cục bộ và tiến triển nhanh đến trạng thái động kinh. Điện não giữa cơn động kinh ghi nhận sóng chậm lan tỏa. Xét nghiệm tự miễn và siêu vi trùng âm tính, chỉ vài tế bào trong dịch não tủy và không có dải oligoclonal. Xét nghiệm tìm tự kháng thể, chủ yếu VGCK, NMDA-R, AMPA-R, và GABAB-R đều âm tính. MRI não sớm cho thấy phình lên của mặt trong thùy thái dương với tăng tín hiệu T2 trên mặt phẳng trán trong tuần đầu của bệnh. Trạng thái động kinh thường kháng trị rất mạnh  (Mikaeloff et al., 2006; Kramer et al., 2011). Chế độ ăn ketogenic có ích trong khoảng 50% bệnh nhân (Nabbout et al., 2010).

Sau vài tuần hay tháng, cơn động kinh cuối cùng giảm hay biến mất, ý thức cải thiện dần, để lại di chứng giảm nhận thức nghiêm trọng và động kinh kháng trị. Hình ảnh MRI giai đoạn mạn (sau 6 tháng) cho thấy teo mặt trong thùy thái dương hai bên với tăng tín hiệu T2, nhưng một nửa số bệnh nhân vẫn còn bình thường. Khảo sát trên PET cho thấy một vùng rộng giảm chuyển hóa ở vùng vỏ não trán ổ mắt, thái dương đính hai bên (Mazzucaet al., 2011)

b) Hội chứng co giật – liệt nửa người vô căn (idiopathic hemiconvulsion–hemiplegia syndrome – IHHS)

Được mô tả đầu tiên bởi Gastaut et al. năm 1957, bắt đầu bằng sốt co giật một bên kéo dài, sau đó là liệt mềm, rồi liệt cứng tiến triển. Ảnh hưởng chủ yếu trẻ dưới hai tuổi. Trong hầu hết trường hợp, HHS là có căn nguyên, là biến chứng bệnh não có sẵn như hội chứng Sturge Weber, không có thể chai, xơ não củ. Khi ảnh hưởng trên trẻ khỏe mạnh, gọi là hội chứng co giật – liệt nửa người vô căn, bệnh cảnh lâm sàng chỉ có sốt là tác nhân duy nhất kích gợi trạng thái động kinh, dịch não tủy không có tăng tế bào hay dải oligoclonal. Cơn động kinh bắt đầu với cơn co giật ngắn hay xoay đầu mắt, nổi trội ở một bên và kéo dài vài tiếng. Điện não đồ rong cơn ghi nhận sóng chậm biên độ cao có chu kỳ 2 -3 Hz, pha trộn với gai sóng có chu kỳ, biên độ thấp và hoạt động nhanh. Hình ảnh học cho thấy sưng phù bên bán cầu đại não tổn thương giai đoạn đầu, về sau là teo não, không theo phân bố mạch máu.

VI. Điều trị động kinh trong bệnh não tự miễn

Đồng thuận của các chuyên gia cho rằng khởi động liệu pháp miễn dịch sớm trên bệnh nhân đã xác nhận chẩn đoán viêm não tự miễn kèm động kinh sẽ cho dự hậu tốt. (Toledano M et al., 2014, Quek AML at al., 2012). Tỉ lệ đáp ứng lên đến 60 – 80% với người lớn, tiếc là dữ liệu ở trẻ em hạn chế do thiếu nghiên cứu.

Hiện tại hầu như ít có hướng dẫn về lựa chọn đầu tay, thời gian điều trị và chỉ định chuyển sang thuốc hàng thứ hai. Nhiều nhân tố ảnh hưởng lên việc chọn thuốc hàng thứ hai gồm tính sẵn có, an toàn, tác dụng phụ, hiệu quả cũng như độ nặng của bệnh. Hướng dẫn hiện nay về điều trị dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và bằng chứng hạn chế, người ta chia điều trị thành hai giai đoạn: cấp và điều trị duy trì ngừa tái phát

A.  Điều trị giai đoạn cấp

Khi bệnh nhân được hướng đến chẩn đoán bệnh não tự miễn, khởi đầu thường là corticoid liều cao. Hai cách dùng liều cao, một là Methyprednisolon IV 1000mg trong 5 ngày cho cả bệnh nội và ngoại trú. Cách thứ hai là prednison uống với liều 60 -120 mg tùy theo độ nặng, giảm dần còn 40mg trong 2 tuần, giảm liều chậm hơn sau đó. Duy trì prednison uống với liều giảm dần tùy theo triệu chứng, thông thường bệnh nhân sẽ uống ít nhất một năm trước khi thử ngưng điều trị. Phần lớn bệnh nhân đáp ứng điều trị ngay trong tuần đầu, còn lại hầu hết sẽ đáp ứng trong 4 tuần (Flanagan EP at al., 2010). Dù vậy bệnh nhân trong loạt ca của Lyons MK at al., 2008 mất cả năm để hồi phục. Theo dõi điều trị bằng định kỳ đánh giá chức năng thần kinh cao cấp.

Dấu hiệu dự đoán đáp ứng điều trị thành công gồm, khởi phát bán cấp, diễn tiến dao động, dịch não tủy có viêm, hiện diện của tự kháng thể thần kinh kênh cation, khởi động điều trị sớm.

Diễn tiến không thuận lợi gồm bệnh nhân đáp ứng một phần hay tái phát. Nếu bệnh nhân chỉ đáp ứng trong 2 – 4 tuần đầu sau đó tái phát khi giảm liều thì tiến trình giảm liều cần thật chậm hơn nữa. Nếu bệnh nhân tái phát trong 2 – 4 tuần đầu, khi corticoid đang ở liều cao, xem xét sinh thiết não khi corticoid tạm ngưng nếu vẫn nghĩ căn nguyên tự miễn.

Khi bệnh nhân không dung nạp corticoid, IVIg liều 0.4g/Kg trong  3 – 5 ngày mỗi tuần sau đó giảm liều còn 1 đợt thuốc mỗi 2 tuần trong 6 tuần. Thay huyết tương cũng có hiệu quả (Hussain NS at al., 2005)

Một số bệnh nhânkháng trị với corticoid, sau tấn công bằng IVIg hay thay huyết tương, bổ sun gthêm Methylprednisolon IV một lần/tuần x 6 tuần.

B.  Điều trị lâu dài

Bệnh nhân đáp ứng điều trị cấp cần theo dõi cẩn thận vì nguy cơ tái phát và tác dụng phụ của thuốc.

Corticoid duy trì với liều giảm chậm tùy hteo lâm sàng là nền tảng chính cho điều trị lâu dài.

Thuốc thay thế steroid (steroid sparing) như azathioprine hay mycophenolate có thể sử dụng để giảm dần corticoid.

Cyclophosphamide, thay huyết tương, và rituximab là điều trị dành cho trường hợp kháng trị hay không dung nạp thuốc ức chế miễn dịch khác.

VII. Tiên lượng

Trong loạt 72 ca của Flanagan et al., 77% bệnh nhân theo dõi trên một năm tái phát. Tái phát khi đang giảm liều điều trị miễn dịch xảy ra ở 57%, 81% phải duy trì điều trị trên 1 năm. Lui bệnh lâu dài đạt được ở 62% bệnh nhân sau trung bình 26 tháng theo dõi.